O receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR-3, do inglês Fibroblast growth factor receptor 3) é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene FGFR3. O FGFR3 também foi designado como CD333 (cluster de diferenciação 333). O gene, localizado no cromossomo 4, região p16.3, é expresso em tecidos como cartilagem, cérebro, intestino e rins. O gene FGFR3 produz várias formas da proteína FGFR-3; a localização varia dependendo da isoforma do FGFR-3. Como as diferentes formas são encontradas em diferentes tecidos, a proteína é responsável por múltiplas interações de fatores de crescimento. Mutações de ganho de função no FGFR3 inibem a proliferação de condrócitos e estão na base da acondroplasia e da hipocondroplasia.

Função O FGFR-3 é um membro da família de receptores do fator de crescimento de fibroblastos [en], na qual a sequência de aminoácidos é altamente conservada entre os membros e ao longo da evolução. Os membros da família FGFR diferem uns dos outros em suas afinidades por ligantes e distribuição nos tecidos. Uma proteína representativa completa consistiria numa região extracelular, composta por três domínios semelhantes a imunoglobulinas, um único segmento transmembranar hidrofóbico e um domínio citoplasmático de tirosina quinase. A porção extracelular da proteína interage com fatores de crescimento de fibroblastos, desencadeando uma cascata de sinais a jusante que influenciam em última instância a mitogênese celular e a diferenciação. Este membro particular da família liga-se tanto ao fator de crescimento de fibroblastos ácido quanto ao básico e tem um papel no desenvolvimento e manutenção óssea. A proteína FGFR-3 desempenha um papel no crescimento ósseo ao regular a ossificação. Ocorre splicing alternativo e variantes adicionais foram descritas, incluindo aquelas que utilizam o éxon 8 alternativo em vez do 9, mas a natureza de seu comprimento total ainda não foi determinada.

Mutações Simplificação da mutação 46 XX 4q16.3 (feminino), 46XY 4q16.3 (masculino). Mutações de ganho de função neste gene podem desenvolver proteínas disfuncionais que "impedem o crescimento e desenvolvimento da cartilagem e afetam a proliferação e calcificação dos condrócitos", o que pode levar à craniossinostose e a vários tipos de displasia esquelética (osteocondrodisplasia [en]). Na acondroplasia, o gene FGFR3 apresenta uma mutação de sentido trocado no nucleotídeo 1138, resultante de um G>A ou G>C. Essa mutação pontual no gene FGFR3 faz com que se formem ligações de hidrogênio entre duas cadeias laterais de arginina, levando à estabilização independente de ligantes dos dímeros do FGFR3. A hiperatividade do FGFR3 inibe a proliferação dos condrócitos e restringe o comprimento dos ossos longos. As mutações do FGFR3 também estão ligadas a tumores espermatocíticos, que ocorrem com mais frequência em homens idosos.

Ligação a doenças Defeitos no gene FGFR3 têm sido associados a várias condições, incluindo craniossinostose e queratose seborreica.

Câncer de bexiga Mutações do FGFR3, proteínas de fusão de oncogene FGFR3–TACC3 [en] e FGFR3–BAIAP2L1 [en] são frequentemente associadas ao câncer de bexiga, enquanto algumas mutações do FGFR3 também estão associadas a um melhor prognóstico. Assim, o FGFR3 representa um potencial alvo terapêutico para o tratamento do câncer de bexiga. Modificações pós-traducionais do FGFR3 ocorrem no câncer de bexiga que não ocorrem em células normais e podem ser alvo de anticorpos imunoterapêuticos.

Glioblastoma As fusões FGFR3-TACC3 foram identificadas como os principais impulsionadores mitogênicos num subconjunto de glioblastomas (aproximadamente 4%) e outros gliomas e podem estar associadas a uma sobrevida global ligeiramente melhorada. A fusão FGFR3-TACC3 representa um possível alvo terapêutico no glioblastoma.

Acondroplasia A acondroplasia é uma doença genética dominante causada por mutações no FGFR3 que tornam a proteína resultante hiperativa. Indivíduos com essa mutação têm um tamanho de cabeça maior que o normal e são significativamente mais baixos. Apenas uma única cópia do gene mutante do FGFR3 resulta em acondroplasia. É geralmente causada por mutações espontâneas nas células germinativas; em cerca de 80% das vezes, pais de crianças com essa doença têm tamanho normal.

Displasia tanatofórica A displasia tanatofórica é um distúrbio genético causado por mutações no FGFR3 que costuma ser fatal. Existem dois tipos. O tipo I de displasia tanatofórica é causado por uma mutação sem sentido (nonsense) com códon de parada prematuro. O tipo II é resultado da mutação de sentido trocado (missense) Lys650Glu, localizada na região de tirosina quinase do FGFR3.

Síndrome de Muenke A síndrome de Muenke [en], um distúrbio caracterizado por craniossinostose, é causada por alterações proteicas no FGFR3. A variante patogênica específica c.749C>G altera a proteína p.Pro250Arg, resultando, por sua vez, nesta condição. As características da síndrome de Muenke incluem sinostose coronal (geralmente bilateral, levando à braquicefalia), hipoplasia maxilar [en], estrabismo, perda auditiva e atraso no desenvolvimento [en]. Turribraquicefalia, crânio de trevo [en] e proeminência frontal [en] também são possíveis.

Como alvo farmacológico Um inibidor de FGFR3 conhecido como erdafitinibe [en] foi aprovado como tratamento oncológico em diversas jurisdições para o carcinoma urotelial positivo para FGFR3.

Interações Demonstrou-se que o receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos interage com o FGF8 [en] e o FGF9 [en].

Ver também Grupamento de diferenciação

Referências

Leitura adicional

Ligações externas Entrada no GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre Síndromes de Craniossinostose Relacionadas a FGFR Entrada no GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre Síndrome de Muenke Entrada no GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre Hipocondroplasia MeSH FGFR3+protein,+human Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt: P22607 (receptor 3 do fator de crescimento fibroblástico) no PDBe-KB. Este artigo incorpora texto da United States National Library of Medicine, que está em domínio público.